Agonisté GLP-1 receptoru v léčbě cukrovky

Agonisté GLP-1 receptoru v léčbě cukrovky 

DIABETES MELLITUS

•       cukrovka

•       narušený uhlohydrátový metabolismus

•       příčinou absolutní/relativní nedostatek inzulinu -> nahrazen rozkladem tuků -> tvorba ketolátek

•       ketonurie, acetonurie

•       hyperglykemie (> 11 mmol/l – glukosurie)

•       polyurie

•       DIABETES MELLITUS I. TYPU – 10%

§  inzulin-dependentní (IDDM), často již v mládí

§  absolutní nedostatek inzulinu (destrukce ß-buněk)

•        DIABETES MELLITUS II. TYPU – 90%

§  inzulin-independentní (NIDDM), ve vyšším věku

§  nedostatečná produkce inzulinu, inzulinová tolerance

DIABETES MELLITUS - LÉČBA

•       dieta, fyzická aktivita, nekouřit

•       DM-1 – inzuliny

•       DM-2 – antidiabetika

§  zvyšují inzulinovou senzitivitu (biguanidy – metformin, glitazony)

§  zvyšují sekreci inzulinu (deriváty sulfonylurey, glinidy, inkretinová léčba – agonisté GLP-1, gliptiny)

§  zpomalují vstřebání glukózy z trávicího traktu (inhibitory alfa-glukosidázy)

   

GLUKAGON-LIKE PEPTID 1

•       patří mezi inkretinové hormony – stimulují vylučování inzulinu při požití potravy

•       produkován L-buňkami tenkého střeva

•       zvyšuje sekreci inzulinu, snižuje sekreci glukagonu

•       degradován enzymem DPP-IV -> inhibitory enzymu

•       u DM-2 porušena sekrece GLP-1 -> analoga GLP-1

AGONISTÉ GLP-1

•       Účinky

§  zvyšují sekreci inzulinu

§  snižují sekreci glukagonu

§  nezpůsobují hypoglykemii (inzulin zvyšují v závislosti na hladině glukózy)

§  zpomalují vyprazdňování žaludku

§  zvyšují pocit sytosti

§  odolnost vůči DPP-IV

•       Mechanismus účinku

§  agonista se naváže na receptor pro GLP-1 na povrchu ß-buňky

§  aktivací receptoru se uvolní inzulin ze zásobních granul buňky, upraví se zvýšená hladina glukózy

•       Kontraindikace

§  těhotenství, laktace

§  věk <8 a >75

§  DM-1, onemocnění GITu, ketoacidóza

•       Nežádoucí účinky

§  nauzea, zvracení, průjem

§  kombinace s metforminem, s deriváty sulfonylurey, s inzulinem

v  exenatid

v  liraglutid

v  lixisenatid

POROVNÁNÍ STRUKTUR

exenatid (Byetta)

•       C₁₈₄H₂₈₂N₅₀O₆₀S

•       řetězec 39 AMK

•       odvozen z exendinu-4 (látky izolované ze slin ještěra korovce jedovatého)

•       rozpustný ve vodě a dalších polárních rozpouštědlech

•       hygroskopický – váže vzdušnou vlhkost

•       v USA povolen od dubna 2005, v Evropě od r. 2007

•       injekční roztok

•       subkutánní podání

•       aplikace 2x denně před jídlem

•       Bydureon

§  prodloužené uvolňování, aplikace 1x týdně

§  v Evropě schválen r. 2011, není na českém trhu

liraglutid (Victoza)

•       C₁₇₂H₂₆₅N₄₃O₅₁

•       z 97% shodný s lidským GLP-1

•       prodloužení účinku dosaženo záměnou Lys 34 za Arg poblíž koncového NH₂ a navázáním kys. palmitové na Lys 26

•       po s. c. podání protrahovaný profil založen na

§  shlukování -> pomalá absorpce

§  vazbě na albumin

§  odolnosti vůči DPP-IV a neutrální endopeptidáze

•       v Evropě registrace r. 2009

•       injekční roztok v předplněném peru

•       aplikace 1x denně nezávisle na jídle

lixisenatid (Lyxumia)

•       C₂₁₅H₃₄₇N₆₁O₆₅S

•       injekční roztok

•       větší odolnost vůči DPP-IV

   než exenatid (odstranění Pro na konci, navázání 6x Lys)

•       1x denně hodinu před 1. jídlem nebo před večeří

•       registrace v EU 1. 2. 2013

INHIBITORY DPP-4 (GLIPTINY)

•       nízkomolekulární látky

•       inhibicí enzymu dipeptidylpeptidázy IV zvyšují hladinu inkretinových hormonů (GLP-1 a GIP – na glukóze závislý inzulinotropní polypeptid), prodlužují tak jejich účinek

•       struktura buď podobná dipeptidovým substrátům DPP-4

    – enzym váže substráty obsahující prolin, inhibitory obsahují podobné heterocykly (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin) nebo jsou to non-peptidomimetika (alogliptin, linagliptin)

•       zlepšení funkce ß-buněk

•       výhodou je perorální podání ve formě tablet

•       také nezpůsobují hypoglykemii

•       váhově neutrální léky

•       dobře tolerovány

•       sitagliptin

§  v ČR registrován r. 2007

§  kombinace s metforminem, deriváty sulfonylurey

§  100 mg 1x denně

•       vildagliptin

§  uveden r. 2009

§  kombinace s metforminem (kombinační preparát Eucreas), deriváty sulfonylurey, glitazony

§  dávkování závisí na kombinaci 

•       saxagliptin

§  na českém trhu od 1. 2. 2011

§  podání 1x denně

§  kontraindikace – poruchy jater a ledvin

 

 

•       linagliptin

§  v EU registrován r. 2012

§  také v kombinační terapii

§  nevylučován ledvinami

•       alogliptin

§  v EU registrován r. 2013

§  není na českém trhu

§  v kombinační terapii