BISFOSFONÁTY v léčbě osteoporózy

BISFOSFONÁTY v léčbě osteoporózy 

Osteoporóza

-          Metabolické kostní onemocnění

-          Postihuje mikroarchitekturu kosti a zvyšuje její fragilitu

-          Projeví se jako redukce normálně mineralizované kostní hmoty

Příčiny osteoporózy

-          Nedostatek pohlavních hormonů (úbytek estrogenů), Nedostatek vitamínu D, Nedostatek pohybu

-          Dlouhodobá léčba vysokými dávkami glukokortikoidů, antiepileptik příp. antacidů

-          Podvýživa (BMI<19; nedostatek Ca)

-          Věk nad 70 let

Příznaky osteoporózy

-          Lámavost kostí (zejména v krčku a zápěstí)

-          Bolesti v zádech

-          Snížení tělesné výšky o více než 3 cm (někdy i 20 cm)

-          Vznik hrbu (kyfóza)

-          Snížení pohyblivosti

Terapie

-          Vápník

-          Vitamín D (podporuje výstavbu kostí)

-          Vitamín K (umožňuje ukládání Ca do kostí)

-          BISFOSFONÁTY

-          Kalcitonin

-          Fluor (nahrazuje Ca)

-          Stroncium

-          Estrogeny

Bisfosfonáty

-          Skupina léčiv snižujících kostní resorpci

-          Nejčastěji používaná léčiva při léčbě osteoporózy a při terapii nádorových onemocnění

-          Syntetické nehormonální preparáty

-          Mají vysokou afinitu ke kostní tkání àpůsobí výhradně v oblastech zvýšené resorpce kostí

Vlastnosti

-          Snížení bolestivosti kostí (potřeby analgetik)

-          Vazba na hydroxyapatit (minerál v kostech)

-          Stimulace apoptózy nádorových buněk

-          Blokátory osteoresorpce

-          Špatná vstřebatelnost z GIT

-          Nízká toxicita

Obecná struktura

-          Odvozené od anorganického pyrofosfátu

-          Variabilita je dána 2 substituenty

pyrofosfátbisfosfonát

-          Řetězec R1 je příčinou afinity ke kostní tkáni (vyšší v přítomnosti –OH nebo -NH2 skupiny)

-          Řetězec R2 způsobuje chemické vlastnosti, způsob účinku a sílu bisfosfonátu

-          Fosfátové skupiny jsou nutné k navázání na kostní tkáň

Mechanismus účinku

-          Bisfosfonáty pronikají k osteoklastům zhruba po 4 hodinách

-          Působí na tkáňové, buněčné i molekulární úrovni:

-          Tkáňová – snížení kostního obratu; zvýšení mineralizace; zvýšení kostní hmoty

-          Buněčná – váží se na povrch osteoklastů; inhibují resorpční membrány

-          Molekulová – inhibice enzymů; narušení cytoskeletu à apoptóza

Rozdělení

-          Dělíme dle obsahu atomu dusíku do dvou skupin:

I. – Jednoduché bisfosfonáty (etidronát, clodronát a tiludronát)

II. – Dusík-obsahující bisfosfonáty = aminobisfosfonáty (alendronát, risedronát, ibandronát, pamidronát a zoledronát)

Jednoduché bisfosfonáty

-          Neobsahují v molekule atomy dusíku

-          Pronikají přímo do nitra buňky osteoklastu

-          V buňce jsou začleněny do nově vznikajících molekul ATP

-          Ty si konkurují v energetickém metabolismu buňky

-          Dochází k apoptóze osteoklastu

Dusík-obsahující bisfosfonáty

-          Dusíkaté bisfosfonáty se do osteoklastu včleňují a inhibují enzymy nutné pro posttranslační modifikaci guanosin trifosfatáz (GTPáz)

-           GTPázy jsou proteiny důležité pro transport buněčných vezikul, bez kterých není osteoklast schopen adherovat ke kosti. 

Nežádoucí účinky

-          Perorální podání dusíkatých BF - nevolnost, zvracení, bolesti žaludku, průjem, jícnové eroze a ulcerace

-          Renální insuficience – souvisí s tvorbou nerozpustných komplexů v séru při rychlé infúzi bisfosfonátů

-          Osteonekróza čelisti - u pacientů užívajících vysoké dávky bisfosfonátů i.v.

-          Hypokalcémie

Zástupci

-          Jednoduché – etidronát, klodronát

-          Dusíkaté – alendronát, pamidronát, ibandronát, zoledronát

Etidronát

-          První syntetizovaný BF

-          Neobsahuje dusíkový atom

-          V současnosti již se k léčbě osteopotózy nedoporučuje

-          Při dlouhodobém užívání zabraňuje mineralizaci kostí 

Klodronát

-          Neobsahuje atom dusíku

-          Používá se k léčbě hyperkalcémie

-          Velmi využíván v Kanadě a Austrálii 

Alendronát

-          Dusíkatý bisfosfonát

-          Vysoká účinnost

-          Relativně bezpečný

-          Preferován při léčbě postmenopauzální osteoporózy a senilní osteoporózy 

Pamidronát

-          Dusíkatý BF

-          Používán ve formě soli – pamidronát sodný

-          Využívá se v léčbě Pagetovy nemoci, hyperkalcemie a při kostních metastázách nádorů 

Ibandronát

-          BF s atomem dusíku

-          Podáván perorálně i intravenózně

-          Při postmenopauzální osteoporóze

-          Mužům se nepodává

Risedronát

-          Nejrozšířenější dusíkatý BF

-          Používán k posílení kostí a k zabránění lámání

-          Při postmenopauzální a steroidní osteoporóze

Zoledronát

-          Dusíkatý BF

-          Intravenózní podání

-          Má silnější vazbu na kost