Analoga inzulinu pro léčbu cukrovky

Analoga inzulinu pro léčbu cukrovky 

Inzulin

•       Hormon produkovaný β-buňkami Langerhansových ostrůvků

•       Polypeptid tvořený 51 aminokyselinami

•       2 řetězce:           - řetězec A 21 aminokyselin

                                               - řetězec B 30 aminokyselin

•       Řetězce jsou navzájem propojeny disulfidovými můstky

•       Účinkuje ve formě monomeru

•       Asociuje do dimerů, hexamerů (v závislosti na pH, stupni ionizace, koncentrace)

•       Jako hexamer skladován v β-buňkách pankreatu

•       Diabetes Mellitus

•       Omenocnění, které se projevuje poruchou metabolismu sacharidů

•       2 typy: - Diabetes mellitus I. typu

                               - Diabetes mellitus II. typu

•       Aplikace inzulinu: pouze podkožně, nelze perorálně

Mechanismus účinku inzulinu

•       Sekrece inzulinu do krevního oběhu je závislá na hodnotě glykémie

•       ↑  glukózy v krvi → sekrece inzulinu β-buňkami Langerhansových ostrůvků je větší

•       Uvolněný inzulin se váže na tyrosin-kinázovou složku specifických inzulinových receptorů

•       Spuštění kaskády reakcí: otevření glukózového transportéru 4 (GLUT4) →  glukóza do buňky

Co jsou to inzulinová analoga?

•       látky podobné lidskému inzulinu, které mají pozměněné pořadí některých aminokyselin, což výrazně zlepšuje jejich „inzulinový účinek“ → změna rychlosti a délky účinku inzulinu

•       Připraveny pomocí genového inženýrství: přenosem rekombinantní DNA do buňky E. Coli či Saccharomyces cerevisiae

•       Obecně se dá říci, že mají lépe předvídatelný účinek a s jejich pomocí lze lépe uhlídat hladiny krevního cukru během 24 hodin

•       Rozlišujeme:

–       krátce působící inzulinová analoga (aspart, lispro a glulisin) mají rychlejší nástup účinku a kratší dobu trvání

–      Dlouze působící inzulinová analoga (detemir,  glargin a degludec) mají pomalejší nástup účinku a delší dobu trvání

Proč inzulinová analoga?

•       Jejich vývoj vyvolala nedokonalá farmakokinetika a farmakodynamika lidských inzulínů

•       Je velmi obtížné napodobit fyziologické vylučování inzulinu, aby hladiny glykémie byly během dne neustále vyrovnané → riziko hypoglykémií

•       Skutečnost, že s pomocí inzulinových analog lze lépe napodobit fyziologické uvolňování inzulinu, z nich v současné době činí nepostradatelné pomocníky v léčbě diabetu

•       Krátkodobá inzulinová analoga umožňují zmírnit nežádoucí vzestupy krevního cukru po jídle, dlouhodobá analoga zase hlídají hladinu cukru v těle v noci a v obdobích mezi jídly

1. Krátce působící inzulinová analoga

–      Nástup účinku do 15 minut po jejich aplikaci

–      Konec účinku za 2 hodiny po podání

–      Aplikace 15 minut před jídlem, během jídla i po jídle

–      Snižují riziko postprandiální hyperglykemie

Inzulin aspart

•       Od lidkého inzulinu se liší náhradou aminokyseliny prolinu z B řetězce kyselinou asparagovou

•       Nástup účinku: do 20 minut

•       Maximum: 1 hodina po aplikaci

•       Trvání účinku: asi 3-5 hodin

•       Snižuje riziko noční hypoglykémie

•       Aplikace: Díky jeho rychlému nástupu možnost aplikace těsně před jídlem

•       Přípravek:NOVORAPID Novo Nordisk inj. Sol. 100 IU

Inzulin lispro

•       Od lidksého inzulinu se odlišuje vzájemnou záměnou aminokyselin lysinu a prolinu v B řetězci

•       Nástup účinku: do 15 minut

•       Maximum: do 1 hodiny po aplikaci

•       Trvání účinku: asi 2-5 hodin

•       Díky rychlému nástupu účinku je vhodný na snížení postprandiální hyperglykémie

•       Připravek:HUMALOG Lilly inj. Sol. 100IU, LIPROLOG

Inzulin glulisin

•       Od lidského inzulinu se liší náhradou aminokyseliny B3 lysinem a aminokyseliny B29 kyselinou glutamovou

•       Na trhu nejnovější krátkodobý inzulinový analog

•       Podává se u obou typů diabetu těsně před jídlem (asi 2 minuty) na potlačení vrcholu hladiny glukózy

•       Umožňuje výbornou kontrolu postprandiální glykémie nezávisle na čase aplikace

•       Neovlivňuje negativně hmotnost, jeho profil účinnosti je stabilní při různých BMI a pravděpodobně dokáže snížit indukovanou apoptózu b-buněk.

•       Přípravek: APIDRA Aventis, inj. 100IU/1ml

2. Dlouze působící inzulinová analoga

•        Dvě zásadní vlastnosti, které jsou výhodnější ve srovnání s lidským inzulinem:

                               - Prodloužené působení, které umožňuje ve    většině případů aplikovat tyto inzuliny 1x denně

                               - Plochou křivku působení – tzn. není patrný    výrazný vrchol působení těchto inzulinů a jejich              účinek je víceméně rovnoměrný

•       U pacientů s DM II. typu popsán příznivý efekt na tělěsnou hmotnost (inzulin glargin spíše hmotnostně neutrální a u inzulinu detemir dokonce i mírné snížení tělesné hmotnosti)

•       Vyrovnané působení těchto analog má zásadní význam pro pacienty, kteří mají časté noční hypoglykémie při léčbě humánním NPH inzulinem. Pro pacienty s DM 1. typu to byl stav řešitelný pouze přídavnou aplikací inzulinu kolem 4.–5. h ráno nebo pomocí léčby inzulinovou pumpou

•       Dlouhodobě působící inzulinový analog je dnes pro řadu takových pacientů účinnou a bezpečnou alternativou

Inzulin glargin

•       Od lidského inzulinu se odlišuje náhradou asparaginu glycinem v pozici A21 a přidáním dvou molekul argininu na konci molekuly v poloze B30 , je tedy tvořen 53 aminokyselinami

•       Původně čirý roztok inzulinu glarginu s pH 4,0 po aplikaci do podkoží stává méně rozpustným a ze vzniklého precipitátu se pak inzulin uvolňuje pomalu

•       Proto se aplikuje samostatně a nemíchá se s ostatními inzuliny, což by změnilo farmakokinetiku obou inzulinů

•       Ve srovnání s lidským inzulinem je tedy pomaleji a déle absorbován, vytváří však konstantnější koncentraci po dobu 24 hodin

•       Dostačující podávání: ve 24 hodinových intervalech

•       Přípravky: LANTUS A LANTUS OPTIPEN Aventis Pharma, inj. Sol. 100UI, OPTISULIN

Inzulin detemir

•       Od lidského inzulinu se liší náhradou terminální aminokyseliny B30 - threoninu kyselinou myristovou(kys. tetradekanová)

•       Kyselina myristová podmiňuje reverzibilní vazbu s albuminem → zpomalení účinku tohoto inzulinu a tím k prodloužení jeho působení, které přetrvává až 20 hodin, což je kratší doba než u glarginu

•        Doporučená aplikace: dvakrát denně

•       Přípravek: LEVEMIR Novo Nordisk inj. 100IU/1 ml

Inzulin degludec

= nový ultra-dlouhý analog

•       Od lidského inzulinu se liší chybějící aminokyselinou v poloze B30, přičemž v poloze B29 je navázána kyselina hexadekandiová

                přes γ-L-glutamyl

•       Nejnovější inzulinový analog, schválení prodeje v zemích EU – 21.ledna 2013

•       Doba působení: 40 hodin

•       Protože působí tak dlouho, nemusí být jeho aplikace vázaná na přesný čas, doba působení dvou po sobě jdoucích dávek se překrývá

•       Léčba je spojována  s výrazně nižším výskytem hypoglykémií

•       Přípravek: TRESIBA, Novo Nordisk

Aktuálnost: Pegylovaný inzulin

•       Vzniká chemickou úpravou zvanou pegylace, což znamená navázání molekuly polyethylenglykolu na inzulin

•       Má vysokou schopnost na sebe vázat vodu → chová se jako velká molekula – dokonce tak velká, že se na rozdíl od jiných inzulinů nevylučuje v ledvinách

•       Proto by mohl mít význam i pro léčbu diabetiků, kteří trpí onemocněním ledvin – nevyžadoval by totiž změnu dávky v závislosti na tom, zda ledviny dobře fungují, či ne

•       Z prvotních výzkumů také vychází, že by tyto inzuliny měly mít i lepší účinek na organismus  → působí totiž více v játrech a méně ve zbytku těla. Díky tomu by při jeho použití nemělo docházet k nežádoucímu nárůstu hmotnosti a méně hypogylkémií – včetně těch nočních