H1- antihistaminiká

H1- antihistaminiká

Čo je to antihistaminikum ?

•       Liek alebo liečivo, používané na zníženie alebo odstránenie účinkov vyvolaných histamínom naviazanom na histamínovom receptore

•       Termín antihistaminikum - používa sa iba pre látky, u ktorých je hlavný terapeutický účinok sprostredkovaný negatívnym ovplyvnením histamínových receptorov

Histamín

•       4-(2-aminoetyl)imidazol

•       Endogénny neurotransmiter, ktorý sa podieľa na alergických prejavoch, žalúdočnej sekrécii alebo výstražnej regulácii

•      

V tele sa tvorí dekarboxyláciou L-histidínu katalyzovanou L-histidín dekarboxylázou, ktorej inhibítorom je tritoqualin

•       Výskyt: v celom tele v mastocytoch, najviac v pľúcach, pečeni, koži a hypotalame

•       Uvoľňovanie - počas reakcie antigénu s protilátkou, ako odpoveď na prítomné toxíny alebo žiarenie– po naviazaní alergénu na IgE protilátky

•       Receptory: H1, H2, H3 a H4

•       H1 efekty (po väzbe histamínu) – vazodilatácia, zvýšenie permeability kapilár, bronchokonstrikcia, zníženie tlaku, anafylaktický šok, kontrakcia hladkého svalstva, zníženie apetítu alebo zvýšená bdelosť

H1- antihistaminiká

•       Inhibujú kompetitívne H1 histamínový receptor

•       Použitie - liečba alergických prejavov (už viac ako 50 rokov)

•       Neinhibujú vyplavenie histamínu ani reakciu antigén-protilátka, ale efekty H1 receptoru

Charakteristická štruktúra

•       Dva aromatické kruhy/heterocykly napojené na C, CO, O alebo N

•       Priestor medzi „X“ a amínom tvorí lineárny reťazec alebo kruh 2/3… uhlíkov, nasýtený alebo nenasýtený

•       Amín je substituovaný malými alkylovými skupinami

•       Dôležitá je chiralita na atóme „X“

•       Kvôli maximálnej stabilite sú kruhy orientované opačne 

Terapia

•       Alergické ochorenia: senná nádcha, urtikaria, Quinckeho edém, potravinová alergia, konjunktivitída

•       Pruritus, bodnutie hmyzom

•       Nauzea, vomitus (iná príčina ako GIT)

•       Nespavosť, kinetózy (vertiligo, tinitus…)

•       Perorálne, lokálne na sliznicu alebo kožu

Vedľajšie, nežiaduce účinky

•       Ospalosť (kvôli blokovaniu simulácie histamínom), tinitus, točenie hlavy, rozmazané videnie, nepokoj, tras, nauzea, nespavosť, malátnosť, sucho v ústach, bolesť hlavy

•       Adrenolytický a antimuskarinový účinok

•       Predĺženie QT intervalu

Prvá generácia

•       sedatívny účinok

•       Pôsobenie: α-adrenolitycká aktivita, lipofilná povaha

•       Liečivá: prometazin, difenhydramin, skopulamin, oxatomid, doxylamin, bromfeniramin ...

•       Lokálne anestetický účinok, hypnotický efekt (doxylamin)

•       Použitie: kinetóza, atopická dermatitída, chronická žihľavka

Druhá (tretia) generácia

•       slabý až žiadny sedatívny účinok

•       Pôsobenie: spomalená repolarizácia pôsobením na draslíkové kanály, dlhší nástup účinku a pomalší rozpad v plazme ako 1. generácia, neprechádzajú cez hematoencefalickú bariéru, znížená lipofilita

•       Liečivá: mequitazin, loratadin, cetirizin, mizolastin, fexofenadin …

•       anxiolytiká, (predĺženie  QT intervalu), aktívne enantioméry

•       Použitie: alergická nádcha

Etyléndiamíny 

•       Najstarší terapeutický typ (od 40. r. 20. stor.)

•       febenzamin- prvý etyléndiamín

•       Aktivita:

–      dvojuhlíkatý spojovník zabezpečuje účinok, predĺženie pôsobí dysterapeuticky

–      Lipofilná časť: výmena fenylu za 2-pyridyl(triplenamin)/2-pyrimidyl(hetramin), p-substitúcia benzylu metoxylom alebo halogénmi(mepyramin)

–      Výmena fenylu za heterocykly + substitúcia halogénmi(chlorpyrilen)

–      Terciárna aminoskupina- miesto účinku, po výmene dochádza ku zvýšeniu anticholinergného efektu (najlepšie- dimetylamin)

•       Terapia:

–      Kožné alergie, bodnutie hmyzom (antipruritický efekt)  

•        

•       

•        

Deriváty piperazínu

•      

aminoalkylétery

•       

 

arylAlkylamíny

•       Deriváty 3,3-difenylpropylamínov

•       Predloha: fenpiran (spasmolytikum, antialergikum)

•       Aktivita:

–      Substitúcia halogénom, 2-pyridyom, methylom

–      3 C spojovací mostík, alebo:

•       dvojitá väzba(akrivastin-potlačená lipofilita)

•       indan(dimetinden- účinnejší ľavotočivý; kožné alergie, senná nádcha)

•       piperidnový kruh(fexofenandin- nesedatívne denné antihistaminikum, neprechádza hematoencefalickou bariérou)

–      Aktívne prevažne pravotočivé izoméry 

arylalkylamíny

 

Tricyklické deriváty

   

Iné deriváty

•       Bázicky substituované benzimidazoly

•       klemizol, astemizol – dnes obsolentné

•       Aktivita:

–      Lipofilná substitúcia N a bázická na C

–      emedastin, mizolastin- nesedatívne antihistaminiká, liečba celoročnej rinokonjuktivitídy

–      azelastin- ftalazínový derivát, blokuje uvoľňovanie zápalových mediátorov z mastocytov

–      levokabastin- derivát kyseliny isonipekotinovej

 

Nové H1 antihistaminkum (dánsko, jar 2013)

•