středa 7. května 2014

LÉČIVA CYTOMEGALOVIROVÝCH INFEKCÍ



LÉČIVA CYTOMEGALOVIROVÝCH INFEKCÍ
cytomegalovirus
       Herpesviridae
      Humanopatogenní DNA viry
      Latentní infekce
       HCMV ,  HHV-5 (lidský herpesvirus-5)
      Rozšířen po celém světě
      Schopnost zvětšovat hostitelské buňky blokací apoptózy v mitochondriích
      Vyvolává široké spektrum onemocnění, hlavně u dětí a imunodeficientních pacientů
      Během infekce infikována většina tkání, lze jej detekovat v tělních tekutinách
      Replikace hlavně v lymfo a monocytech
      Přechází přes hematoencefalickou bariéru
      Přenos:  tělními tekutinami, pohlavním stykem, transplacentárně
      cytomegalovirus
       Zdraví jedinci
      CMV mononukleóza – prvotní, propuká pouze jednou
       horečky, zduření mízních uzlin, …
       Imunodeficience
      Transplantace
       Prováděna imunosuprese = vyšší náchylnost k infekcím
       horečky, snížená funkce jater a CMV pneumonie (zápal plic), …
      AIDS
       Ubývání lymfocytů
       Oportunní infekce
       CMV retinitida, postižení trávicího traktu, akutní pankreatitida,…
      Těhotenství
       Vrozená, kongenitální infekce - Prvotní infekce během1.trimestru
      => odumření plodu, vrozené vady mozku, srdce či oka, poškození sluchu, zpomalení vývoje, celková infekce novorozence = nízká porodní hmotnost, chudokrevnost, žloutenka,…
       Herpesviry
       Cytomegalovirus
       Herpes simplex virus 1 a 2
      Rty, sliznice úst,  pohlavní orgány, rohovka
      Varicella- Zoster- Virus
      Pásový opar, plané neštovice
      Virus Epstein- Barrové
      Infekční mononukleóza
LÉČIVA CMV INFEKCÍ
       ANTIHERPETIKA
                1)DERIVÁTY PŘÍRODNÍCH NUKLEOSIDŮ
                2)SLOUČENINY NENUKLEOSIDOVÉHO CHARAKTERU

1. Nukleosidová  antiherpetika
       NUKLEOSID
        glykosid složený z nukleové báze a sacharidu = D-ribóza (purinové i pyrimidinové) / 2-deoxy-D-ribóza (pyrimidinové)
       Pyrimidinové
       Uridin, Thymidin, Cytidin
     
       Purinové
      Adenosin, Guanosin
    
PROLÉČIVA       
      Fosforylací 1.alkoholové skupiny cukerné složky virálními nebo celulárními kinasami vznikají trifosfáty > účinná farmaka
      Ty jsou jako falešné nukleosidy vbudovány do řetězce syntetizovaných NK viru     > vznik nefunkčních jednotek > zastavení replikace viru
      Afinita nukleosidových anologů k virové DNA polymeráze je vyšší jako k lidské DNA polymeráze
GANCikLOVIR
       9-[(1,3-dihydroxyprop-2-oxy)metyl] guanin
       Derivát acikloviru
       Účinný proti HSV-1a 2, VZV a HCMV
       Zvýšená účinnost u HCMV je dána zvýšenou aktivitou kinas viru > rychlejší aktivace
       Parenterální podání
       Vedlejší účinky: vyšší toxická, mutagenní a kancerogenní aktivita než  u acikloviru
       silná toxicita kostní dřeně  (proto pouze u imunodef.pacientů)
       vylučován močí v nezměněné formě

Valganciklovir
       Ester gancicloviru s L-valinem
       Ve formě 2 izomerů
       Biotransformací v játrech vzniká ganciclovir
       Dobré vstřebávání – biologická dostupnost = 60 % (oproti 3–9 % p.o. podaného gancicloviru)
       Nežádoucí účinky : GI potíže, dále stejné jako u gancicloviru
       Cidofovir
        

 
Derivát cytosinu
       (S)-{[2-(4-amino-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-1-(hydroxymethyl) ethoxy] methyl} fosfonová kyselina
 
Cidofovir
       Syntetizoval v ČR prof. Holý
       Při i.v. aplikaci metabolizován na difosfát – vlastní inhibitor DNA polymerázy
       Eliminován ledvinami – z 80% vylučován v nezměněné formě
       Indikace: CMV renitida imunodef. pacientů, pokud ganciclovir nebo foscarnet neúčinkují dostatečně
       Vedlejší účinky: neforotoxicita

2. NENUKLEOSIDOVÁ  ANALOGA
FOMIVIRSEN – NATRIUM
      Syntetický 21 členný oligonukleotid, specificky inhibuje replikaci HCMV
      Obsahuje thiofosfátové vazby, odolné vůči degradaci nukleázami
      Blokuje překlad virové mRNA vazbou na komplementární sekvence mRNA, které jsou přepsané z kódového segmentu genu CMV
      Spektrum účinku zahrnuje pouze HCMV
      Pouze lokální aplikace – intravitreální injekci (do sklivce)
      Indikace: CMV retinitida  - u pacientů nereagujících na léčbu ganciclovirem, foscarnetem či cidofovirem nebo s K.I. k těmto léčivům
      Vedlejší účinky:zvýšení nitroočního tlaku ,mírná až střední zánětlivá reakce
Foscarnet  natrium
       Fosfomravenčnan  trojsodný – skupina fosfonových kyselin
       Inhibuje replikaci všech herpesvirů
      Blokace pyrofosfátových vazbných míst virální DNA-polymerázy (nižší konentrace, než je potřebná pro blokaci celulární DNA –polymerázy)
      Účinkuje přímo – není nutná  aktivace fosforylací
       I.v. podání – vylučován močí nezměněn
       Nutné kontinuální podání ve vysokých dávkách
       Indikace:  těžké herpesvirové infekce rezistentní a aciklovir u imunodef.pacientů
       Částečné ukládání v kostech

KLINICKÝ  VÝZKUM  LÉČIV
MARIBAVIR
       (2S,3S,4R,5S)-2-[5,6-Dichloro-2-(propan-2-ylamino)benzimidazol-1-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol
       Spektrum účinku: HCMV, EBV
       Perorální podání
       Inhibuje CMV proteinkinázový enzym
       Licencováno r.2003 ViroPharma k léčbě a prevenci HCMV u pacientů s transplantací kostní dřeně
       II.f.kl.v.: silná antivirální aktivita
       III. F.kl.v.: profylaktické využití u pacientů s transplantací kmenových buněk – zde nebyl jednoznačně prokázán účinek 
BAY 38-4766
 {3-hydroxy-2,2-dimethyl-N-[4({[5-(dimethylamino)-1-naphthyl]sulfonyl}amino)-phenyl]propanamid}
       Vysoce selektivní inhibitor CMV in vitro
       Zahrnuje ganciclovir-rezistentní ganciclovir/foscarnet a ganciclovir/cidofovir rezistentní klinické izoláty
       Během testování prokázal příznivý bezpečnostní profil u dobrovolníků při podání jednorázových dávek p.o.
GW275175X
       beta-D-pyranosyl cukerný analog
       2-Bromo-5,6-dichloro-1-(β-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
       Prošel fází I klinické studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky
Estery cidofoviru
       Renální toxicita omezuje účinnost CDV
       Alkoxyalkylové estery CDV zachovávají účinnost CFV bez přidružené renální toxicity
       Také vykazují lepší absorpci a dostupnost (u myší p.o. 88-97% narozdíl od cca 5% u CDV)
       HDP-CDV = hexadecyloxypropyl-cidofovir
      Vykazuje účinnost proti neštovicím, CMV a ostatním herpesvirům
      Podání p.o.

Žádné komentáře:

Okomentovat