LÉČIVA CYTOMEGALOVIROVÝCH INFEKCÍ
cytomegalovirus
• Herpesviridae
– Humanopatogenní
DNA viry
– Latentní
infekce
• HCMV
, HHV-5 (lidský herpesvirus-5)
– Rozšířen
po celém světě
– Schopnost
zvětšovat hostitelské buňky blokací apoptózy v mitochondriích
– Vyvolává
široké spektrum onemocnění, hlavně u dětí a imunodeficientních pacientů
– Během
infekce infikována většina tkání, lze jej detekovat v tělních tekutinách
– Replikace
hlavně v lymfo a monocytech
– Přechází
přes hematoencefalickou bariéru
– Přenos: tělními tekutinami, pohlavním stykem,
transplacentárně
– cytomegalovirus
• Zdraví
jedinci
– CMV
mononukleóza – prvotní, propuká pouze jednou
•
horečky, zduření mízních uzlin, …
• Imunodeficience
– Transplantace
•
Prováděna imunosuprese = vyšší náchylnost k
infekcím
•
horečky, snížená funkce jater a CMV pneumonie
(zápal plic), …
– AIDS
•
Ubývání lymfocytů
•
Oportunní infekce
•
CMV retinitida, postižení trávicího traktu,
akutní pankreatitida,…
– Těhotenství
•
Vrozená, kongenitální infekce - Prvotní infekce
během1.trimestru
=> odumření
plodu, vrozené vady mozku, srdce či oka, poškození sluchu, zpomalení vývoje,
celková infekce novorozence = nízká porodní hmotnost, chudokrevnost,
žloutenka,…
• Herpesviry
• Cytomegalovirus
• Herpes
simplex virus 1 a 2
– Rty,
sliznice úst, pohlavní orgány, rohovka
– Varicella-
Zoster- Virus
– Pásový
opar, plané neštovice
– Virus
Epstein- Barrové
– Infekční
mononukleóza
LÉČIVA CMV INFEKCÍ
• ANTIHERPETIKA
1)DERIVÁTY
PŘÍRODNÍCH NUKLEOSIDŮ
2)SLOUČENINY
NENUKLEOSIDOVÉHO CHARAKTERU
1.
Nukleosidová antiherpetika
• NUKLEOSID
– glykosid složený z nukleové báze a sacharidu
= D-ribóza (purinové i pyrimidinové) / 2-deoxy-D-ribóza
(pyrimidinové)
• Pyrimidinové
– Uridin, Thymidin, Cytidin
• Purinové
– Adenosin,
Guanosin
PROLÉČIVA
– Fosforylací
1.alkoholové skupiny cukerné složky virálními nebo celulárními kinasami
vznikají trifosfáty > účinná farmaka
– Ty
jsou jako falešné nukleosidy vbudovány do řetězce syntetizovaných NK viru > vznik nefunkčních jednotek >
zastavení replikace viru
– Afinita nukleosidových anologů k virové DNA
polymeráze je vyšší jako k lidské DNA polymeráze
GANCikLOVIR
• 9-[(1,3-dihydroxyprop-2-oxy)metyl] guanin
• Derivát acikloviru
• Účinný
proti HSV-1a 2, VZV a HCMV
• Zvýšená
účinnost u HCMV je dána zvýšenou aktivitou kinas viru > rychlejší aktivace
• Parenterální
podání
• Vedlejší
účinky: vyšší toxická, mutagenní a kancerogenní aktivita než u acikloviru
• silná
toxicita kostní dřeně (proto pouze u
imunodef.pacientů)
• vylučován
močí v nezměněné formě
Valganciklovir
• Ester
gancicloviru s L-valinem
• Ve
formě 2 izomerů
• Biotransformací
v játrech vzniká ganciclovir
• Dobré
vstřebávání – biologická dostupnost = 60 % (oproti 3–9 % p.o. podaného
gancicloviru)
• Nežádoucí
účinky : GI potíže, dále stejné jako u gancicloviru
• Cidofovir
•
Derivát cytosinu
• (S)-{[2-(4-amino-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-1-(hydroxymethyl)
ethoxy] methyl} fosfonová kyselina
Cidofovir
• Syntetizoval
v ČR prof. Holý
• Při
i.v. aplikaci metabolizován na difosfát – vlastní inhibitor DNA polymerázy
• Eliminován
ledvinami – z 80% vylučován v nezměněné formě
• Indikace:
CMV renitida imunodef. pacientů, pokud ganciclovir nebo foscarnet neúčinkují
dostatečně
• Vedlejší
účinky: neforotoxicita
2.
NENUKLEOSIDOVÁ ANALOGA
FOMIVIRSEN –
NATRIUM
– Syntetický
21 členný oligonukleotid, specificky inhibuje replikaci HCMV
– Obsahuje thiofosfátové vazby, odolné vůči
degradaci nukleázami
– Blokuje
překlad virové mRNA vazbou na komplementární sekvence mRNA, které jsou přepsané
z kódového segmentu genu CMV
– Spektrum
účinku zahrnuje pouze HCMV
– Pouze
lokální aplikace – intravitreální injekci (do sklivce)
– Indikace:
CMV retinitida - u pacientů
nereagujících na léčbu ganciclovirem, foscarnetem či cidofovirem nebo
s K.I. k těmto léčivům
– Vedlejší
účinky:zvýšení nitroočního tlaku ,mírná až střední zánětlivá reakce
Foscarnet
natrium
• Fosfomravenčnan trojsodný – skupina fosfonových kyselin
• Inhibuje
replikaci všech herpesvirů
– Blokace
pyrofosfátových vazbných míst virální DNA-polymerázy (nižší konentrace, než je
potřebná pro blokaci celulární DNA –polymerázy)
– Účinkuje
přímo – není nutná aktivace fosforylací
• I.v.
podání – vylučován močí nezměněn
• Nutné
kontinuální podání ve vysokých dávkách
• Indikace: těžké herpesvirové infekce rezistentní a
aciklovir u imunodef.pacientů
• Částečné ukládání v
kostech
KLINICKÝ
VÝZKUM LÉČIV
MARIBAVIR
• (2S,3S,4R,5S)-2-[5,6-Dichloro-2-(propan-2-ylamino)benzimidazol-1-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol
• Spektrum účinku: HCMV, EBV
• Perorální podání
• Inhibuje CMV proteinkinázový enzym
• Licencováno r.2003 ViroPharma k léčbě a
prevenci HCMV u pacientů s transplantací kostní dřeně
• II.f.kl.v.: silná antivirální aktivita
• III. F.kl.v.: profylaktické využití u
pacientů s transplantací kmenových buněk – zde nebyl jednoznačně prokázán
účinek
BAY 38-4766
{3-hydroxy-2,2-dimethyl-N-[4({[5-(dimethylamino)-1-naphthyl]sulfonyl}amino)-phenyl]propanamid}
• Vysoce
selektivní inhibitor CMV in vitro
• Zahrnuje ganciclovir-rezistentní
ganciclovir/foscarnet a ganciclovir/cidofovir rezistentní klinické izoláty
• Během testování prokázal příznivý
bezpečnostní profil u dobrovolníků při podání jednorázových dávek p.o.
GW275175X
• beta-D-pyranosyl cukerný analog
• 2-Bromo-5,6-dichloro-1-(β-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
• Prošel fází I klinické studie bezpečnosti,
snášenlivosti a farmakokinetiky
Estery cidofoviru
• Renální toxicita omezuje účinnost CDV
• Alkoxyalkylové estery CDV zachovávají
účinnost CFV bez přidružené renální toxicity
• Také vykazují lepší absorpci a dostupnost
(u myší p.o. 88-97% narozdíl od cca 5% u CDV)
• HDP-CDV = hexadecyloxypropyl-cidofovir
– Vykazuje účinnost proti neštovicím, CMV a
ostatním herpesvirům
– Podání p.o.
Žádné komentáře:
Okomentovat