Statiny (vastatiny)

Statiny (vastatiny)

Statiny (vastatiny)

-          Přírodní laktony odvozené od kyseliny mevinové

-          Inhibitory HMG-CoA reduktázy pravděpodobně blokují aktivní místo na enzymu a tím redukují hladinu LDL cholesterolu výrazně redukují riziko ischemické choroby srdeční

-          Léčiva fungující jako hypolipidemika – léčba zvýšené hladiny některých lipidů v krvi

-          Užívaní indikováno u izolované hypercholesterolémie i u smíšených dyslipidémií

-          Primární i sekundární prevence infarktu myokardu a náhlých cévních mozkových příhod

-          Vysoké reziduální riziko KV příhod

Cholesterol v lidském těle

-          Syntetizován především v játrech

-          Přijímán v potravě

-          Podle hustoty cholesterol rozdělujeme do 3 hlavních skupin:

o   VLDL (very low density lipoprotein)

o   LDL (low density lipoprotein)

o   HDL (high density lipoprotein)

-          Lipoprotein HDL – odvádí cholesterol do jater, kde se rozkládá a vylučuje z těla

-          Lipoprotein LDL – přivádí cholesterol do buněk a cévních stěn → možná příčina kardiovaskulárního rizika

Funkce Statinů (mech. účinku):               

-          Kompetitivní inhibitory HMG-CoA reduktázy

o   = 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktáza

o   enzym katalyzující hlavní krok v syntéze cholesterolu a to přeměnu HMG-CoA na kyselinu mevalonovou (mevalonát)

o   Jeho inhibicí je omezena intrahepatální syntéza cholesterolu -> to vede ke zvýšení počtu LDL-receptorů na hepatocytech, zvýšenému vychytávání LDL játry a tím k poklesu krevního cholesterolu v oběhu.

Další účinky statinů

-          Inhibice proliferace buněk hladkého svalu ve stěně cév

-          Zlepšení funkce endoteliálních buněk

-          Stabilizace aterosklerotického plátu

-          Antiagregační působení

-          Protizánětlivé působení

-          Inhibují vznik trombózy

-          Podporují fibrinolýzu

-          Některé z nich (např. fluvastatin) mají i antioxidační aktivitu

Farmakokinetika

-          Vstřebání 30 % dávky ve střevě

-          Vychytávány játry

-          Metabolizace v játrech

-          Vyloučení žlučí

Indikace

-          Léčba hypercholesterolémie

-          Dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu u rizikových pacientů s normocholesterolémií

-          Léčba familiární hypercholesterolémie typu IIa

-          Monoterapie statiny -> 40% snížení koncentrace LDL-cholesterolu

-          V kombinaci s iontoměniči -> 60%

-          Koncentrace HDL-cholesterolu obvykle mírně stoupne (až o 15 %) – podle epidemiologických studií hladiny HDL-C významně ovlivňují riziko ICHS

Kontraindikace

-          Těhotenství, kojení

-          Dětský věk

-          Postižení jater

-          Trojnásobný vzestup transamináz (jaterní enzymy) během léčby

-          Desetinásobný vzestup kreatinkinázy (enzym uvolňující se při poškození svalů) během léčby

-          Bolesti svalů během léčby

-          Fertilní věk bez účinné antikoncepce

Nežádoucí účinky

-          Bolesti hlavy, nevolnost a jiné nespecifické obtíže

-          Možnost teratogenity (nedoporučuje se těhotným), mutagenní efekt nebyl prokázán.

-          Zvýšené riziko vzniku diabetu 2. typu

-          Vzestup aktivity aminotransferáz (pravidelné kontroly) a kreatinkinázy

-          Závažné myopatie kosterních svalů (u cca 1 – 5 % pacientů) -> bolest, vysoká aktivita kreatinkinázy a hyperkalémie

o   Nutné přerušení terapie

o   Možnost přechodu v rabdomyolýzu s myoglobinurií   -> akutní selhání ledvin

Co by se mělo sledovat?

-          Pacient:

o   Bolest svalů při užívání statinů

-          Lékař: 2x-4x ročně odebírá krev pro monitoraci:

o   Jaterních enzymů (ALT, AST)

o   Kreatinkinázy (CK)

o   Kreatininu (ukazatel ledvinných funkcí)

První hypocholesterolemika

-          r.1975 izoloval Endo z plísně Penicillium citrinum mevastatin (syn. kompaktin)

-          Z Monascus ruber byl dále izolován lovastatin (jako 6α-methylmevastatin), jehož syntéza byla o něco později popsána při syntéze z Aspergillus terreus (Hirama v r.1982)

-          V organismu účinkují po otevření laktonového kruhu jako kyseliny

Struktura statinů

-          Kyselina dihydroxyheptanová/ β-hydroxy-δ-laktonové seskupení a systém kruhů s různými substituenty

-          1. skupina: tzv. přírodní statiny vyráběné fermentací a jejich synteticky upravené deriváty (simvastatin, lovastatin, pravastatin)

-          2. skupina: synteticky vyráběné statiny (atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, fluvastatin)

-          Náhrada butyrylové skupiny přírodních statinů fluorofenylovou skupinou (dostatečná polární reakce, která způsobuje pevnější vazbu k HMG-CoA reduktáze) u synteticky vyráběných

Vztah struktury a účinku

-          aktivitu zvyšuje další alkyl na C2 methylbutyrylového zbytku

o   Optimální aktivita -> substituce 2 methyly (simvastatin), vyšší alkyly aktivitu snižují

-          výhodou je i náhrada methylu na C6 hydroxylem (pravastatin)

Simvastatin (syn. Synvinolin)

-          Syntetizován v laboratořích Merck na poč. 80.let

-          Farmakokinetickými a farmakologickými parametry je blízký lovastatinu, liší se pouze α-dimethylsubstitucí v postranní kyselině

-          Indikace: primární hypercholesterolemie IIa a IIb, u níž dieta, úbytek na váze a zvýšená tělesná aktivita účinkují nedostatečně

-          Zvyšuje hladinu protektivního HDL-cholesterolu

-          Neúčinný laktonový prekurzor – v zažívacím traktu hydrolyzuje na aktivní β-hydroxylový derivát

 

Pravastatin (syn. Eptastatin)

-          Syntetický, dobře rozpustný ve vodě (hydrofilní)

-          Biologicky aktivní metabolit mevastatinu, ze kterého se připravuje fermentačně bakteriální oxidativní hydroxylací za současného otevření laktonového kruhu (aktivní už při podání)

-          Indikován u hypercholesterolemií, u nichž nefarmakologická opatření jsou nedostatečná

Metabolismus Pravastatinu

-          Metabolizován na řadu metabolitů

-          Oxidativní hydroxylace:

o    naftalenového bicyklu za současného přesunu dvojných vazbě nebo jejich parciální hydrogenace

o   Na postranním butyrylu -> eventuálně odštěpován

Atorvastatin

-          Je p.o. rychle vstřebán, plazmatická hladina dosahuje maxima za 1-2 h (aktivní už při podání)

-          Biologická dostupnost v nezměněné formě jen 12 % -> v GIT a při prvním průchodu odbouráván

-          V organismu je oxidativně metabolizován na o- a p-hydroxymetabolity, které mají aktivitu zachovánu, a β-oxidací na různé metabolity

-          Vylučován převážně stolicí

-          Již dávky 10 mg snižují hladinu LDL-cholesterolu o 40 % a dávky 80 mg p.d. dokonce až o 60 %

Cerivastatin (syn.rivastatin)

-          V GIT rychle a kompletně vstřebán

-          Plazmatická hladina dosahuje maxima za 2-3h

-          Biologická dostupnost je 60 %

-          Aktivní už při podání

-          V organismu odbouráván 2 hlavními cestami, demethylací methyletherové funkce a hydroxylací jednoho methylu C(6)-isopropylu

-          oba jeho metabolity mají aktivitu zachovánu

-          Vylučován z větší části stolicí (70 %), jen z 30 % močí.

-          Stažen z prodeje (v roce 2001, po 2 letech prodeje) -> úmrtí na podkladě rabdomyolýzy 

Lovastatin

-          1. specifický inhibitor HMG-CoA reduktázy, který se dostal na trh

-          Syn. mevinolin nebo 6^α-methylkompaktin

-          Přírodní vastatin laktonového typu

-          Proléčivo, po vstřebání v organismu otevřením laktonového kruhu přechází v aktivní β-hydroxykyselinu (v játrech)

-          snižuje hladinu celkového i LDL-cholesterolu u primární hypercholesterolemie (IIa a IIb)

-          vedlejší projevy: bolesti hlavy, poruchy zažívacího traktu

Metabolismus lovastatinu

-          Při p.o. podání je vstřebán z 30 %

-          V játrech rychle hydrolyzuje na kyselinu

-          Metabolizován oxidativní hydroxylací na hexahydronaftalenovém skeletu

-          Vylučován stolicí (83 %), močí (10 %)

-          Fluvastatin (SYN. FLUINDOSTATIN)

-          Syntetický -> 1.v laboratoři Sandoz v 80. letech syntetizovaný vastatin, místo hexahydronaftalenu má substituovaný indol 

fluvastatin

•       Syntetický -> 1.v laboratoři Sandoz v 80. letech syntetizovaný vastatin, místo hexahydronaftalenu má substituovaný indol

-          Racemát (i když 3R,5S-izomer je farmakologicky účinnější). Používá se sodná sůl.

-          Metabolizmus:

o   p.o. rychle a kompletně vstřebán (98 %) s biologickou dostupností 24 % (aktivní už při podání)

o   metabolizován na neúčinné metabolity

-          Indikován u hypercholesterolemií, u nichž se dietou nedosahuje uspokojivých výsledků

Rosuvastatin (Uveden na náš trh v září 2008)

-          Nejpříznivěji ovlivňuje hladiny LDL i HDL cholesterolu

-          obsahuje pyrimidinové jádro

-          jediný obsahuje polarizovanou     methylsulfonamidovou skupinu à největší počet vazebných interakcí s enzymem HMG-CoA reduktázou à najvětší schopnost inhibovat ho

-          relativně hydrofilní a vykazuje maximální farmakodynamickou aktivitu v játrech a minimální mimo játra

-          Není významněji metabolizován systémem cytochromu P-450 v játrech Þ nízký potenciál lékových interakcí

-          Potravinové interakce: grapefruitový džus nezvyšuje hladiny rosuvastatinu – na rozdíl od některých dalších statinů

-          Pro pacienty s velmi vysokými vstupními hladinami LDL-C: kombinace rosuvastatinu s ezetimibem

Nový statin

-          měl by být v dosahování cílových hodnot LDL-C a v ovlivnění dalších lipidových a případně nelipidových rizikových faktorů úspěšnější než jeho předchůdci, nejdůležitější požadavek: příznivé ovlivnění aterosklerotického procesu a snížení výskytu KV příhod