Blokátory angiotensinového receptoru jako antihypertenziva

 

Blokátory angiotensinového receptoru jako antihypertenziva

Charakteristika účinku látek

•         blokují AT1 receptory – vazebná místa pro angiotensin II - odpovědný za hypertenzní účinek

•         AT₁ je dáván do vztahu s hypertenzními projevy

•         Selektivní blokací AT₁ receptorů pro angiotenzin II  potlačujeme účinky RAAS na organizmus

•         (Renin-angiotenzin-aldosteronový systém je jedním z hlavních neurohumorálních regulátorů fyziologické homeostázy - regulace krevního tlaku a udržování elektrolytové rovnováhy)

•         Jsou vhodnějšími než inhibitory ACE, protože účinkují mnohem selektivněji + nedochází k nežádoucím účinkům vyplývajícím z kumulace bradykininu ve tkáních (ve srovnání s ACE inhibitory mají mnohem nižší výskyt kašle)

•         Účinná antihypertenziva s nízkým výskytem nežádoucích účinků

•         Ovlivnění renálních funkcí je srovnatelné s ACE inhibitory

•         Minimální interakční potenciál

Mechanismus účinku

•         Působí jako kompetitivní (příp. nekompetitivní) antagonisté na AT1 receptorech pro angiotenzin II, jejich účinek je širší než u blokace ACE, neboť inhibují účinky angiotenzinu II vzniklého i jinou cestou než přeměnou z angiotenzinu I prostřednictvím ACE

•         Snižují celkovou periferní rezistenci- snižují afterload (výtoková impedance srdce) i preload(náplň komory)

•         Vedou k poklesu systolického i diastolického krevního tlaku, bez vzniku reflexní tachykardie

•         Nástup účinku je pomalý, nedochází ke vzniku hypotenze po 1.dávce

Indikace

•         U pacientů s postižením ledvin nebo onemocněním srdce

•         Vhodné k monoterapii i kombinované terapii

•         Tam kde nelze použít ACE inhibitory (např. kvůli suchému kašli)

Kontraindikace

•         Těhotenství, laktace

Peptidová analoga

•         prvními inhibitory byly peptidová analoga angiotenzinu II, ale limitujícím faktorem jejich použití bylo nedostatečné p.o.vstřebávání a krátký poločas života

•         Saralasin

-          oktapeptid: Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala

První nepeptidoví antagonisté

•        

Deriváty kyseliny 1-benzyl-imidazol-5-yl octové

•         X = Cl nebo NO₂

Losartan

•        Stal se prvním hypotenzivem typu antagonistů angiotenzinu II – obsahuje imidazol, který je modifikován butylem, chlorem a hydroxymethylovou skupinou

•         v játrech dochází k jeho přeměně na účinný metabolit

•         používá se jako ve vodě dobře rozpustná draselná sůl

•         p.o.je vstřebáván asi z 33%

Významné chemické vlastnosti

•         Krátký lipofilní alkylový řetězec v poloze 2 na imidazolu

•         Bazický dusík v poloze 3 na imidazolu

•         Polární substituent v poloze 5 na imidazolu

•         Tetrazol, jehož kyselost je dostatečná pro tvorbu solí

•         2´-(5-tetrazolyl)-1,4bifenyl připojený k imidazolu přes dusík methylenovou skupinu

•         Z losartanu vznikají další léčiva obměnou imidazolu (příp. i tetrazolu) – obecně tzv. sartany:

▫          substitucí(elisartan, irbesartan)

▫          náhradou různými dusíkatými heterocyklickými systémy (kandesartan, tasosartan, ripisartan, milfasartan)

▫          náhradou dostatečně lipofilním zbytkem (valsartan a abitesartan)

▫          obměnou imidazolu i tetrazolu (telmisartan)

•         Substituce losartanu

Náhrada různými dusíkatými heterocyklickými systémy

•         Kandesartan

•         benzimidazolový analog losartanu

•         v účinku převyšuje losartan asi 3x

Náhrada dostatečně lipofilním zbytkem

•         Valsartan

•          vyšší afinita, lepší biologická dostupnost a delší účinek než losartan

•         sledována také možnost jeho využití v oftalmologii na snížení nitroočního tlaku u glaukomu

 

Obměna imidazolu i tetrazolu

•         Telmisartan – náhrada karboxyskupinou

Základní struktura látek

•         bifenylmethylový fragment substituovaný tetrazolem nebo karboxylem

•         Největší rozdíly mezi sartany jsou v délce účinku

•         Některé sartany se špatně vstřebávají, proto snaha  zlepšit  tento  stav  transformací  sartanů do formy proléčiv – např:

•          Candesartan cilexetil