Antagonisté vstupu vápenatých iontů s výjimkou skupiny dihydropyridinů

Antagonisté vstupu vápenatých iontů s výjimkou skupiny dihydropyridinů

Mechanismus účinku

-          Omezují vstup Ca2+ iontů do cytoplazmy blokádou pomalých Ca-kanálů L typu (zodpovědné za kontrakci kosterní, hladké a srdeční svaloviny) = hlavní příčina vazodilatace.

o    nižší kontrakce a pokles spotřeby kyslíku v myokardu

o    relaxace hladkého svalstva

o    pokles krevního tlaku

Indikace

-          Hypertenze – relaxace hladké svaloviny

-          Srdeční arytmie

-          Angina pectoris – vazodilatační účinek

-          Ischemická choroba srdeční

Kontraindikace
-              Kardiogenní šok

-          Hypotenze s TK < 100/60 mmHg

-          Akutní srdeční selhání

-          Akutní infarkt myokardu

-          Síňokomorové blokády

-          Laktace, gravidita (výjimka Verapamil)

Charakteristika

-          Léčiva značně odlišná fyzikálními i chemickými vlastnostmi.

-          Odlišnost místa účinku ve vápníkovém kanálu.

-          Částečná odlišnost ve farmakologickém působení.

Dělení podle struktury
1) (Dihydropyridiny)

2) Non-dihydropyridiny

-          benzothiazepiny

-          fenylalkylaminy

                                              

NON-DIHYDROPYRIDINY
účinky:

-          vazodilatace koronárního řečiště

-          negativně inotropní, chronotropní a dromotropní účinek (zpomalení vedení v SA a AV uzlu myokardu)

-          zpomalení motility střev

-          zácpa (verapamil až 1/3 pacientů)

FENYLALKYLAMINY „intracelulární antagonisté vápníku“

-          selektivní pro myokard

-          ve srovnání s dihydropyridiny mají minimální vazodilatační účinky (menší reflexní tachykardie) = léčba anginy pectoris

-          Hlavní mechanismus účinku: negativní inotropismus (snížení kontraktility)

-          Na rozdíl od ostatních blokátorů Ca2+ kanálů prokázány další mechanizmy vazodilatace:

o   blokace Kalmodulinu (=intracelulární regulační protein pro Ca2+ ionty)

o   jeho blokováním je utlumená kontrakce myofibril → relaxace hladkého svalstva

difenylpropylaminové deriváty - antagonisté kalmodulinu

prenylamin

fendilin

terolidin - dříve při léčbě urinární inkontinence (již se nepoužívá)

Antagonisté vápníku typu benzhydrylpiperazinů

Cinnarizin           – periferní a cerebrální vazodilatace

                               - X=H

Flunarizin           – profylaxe migrény, vertigo

                               - X=F

VARAPAMIL

-          původně uveden na trh jako koronární a periferní vazodilatans

-           nejvyšší aktivita

-           negativně inotropní účinek

-          I:  hypertenze, angina pectoris, srdeční arytmie, prevence migrény

-         

KI: větší dávky mohou vyvolávat AV blokádu II. až III. stupně

-          použití jako racemát

 (S)-(-)-verapamil = levoverapamil

10-20 x účinnější v blokádě kanálů než (R) enantiomer

(R)-(+)-verapamil = dexverapamil

 „PAMILY“

-          odvozeny od verapamilu

-          liší se substitucí methoxyskupinami na C3 až C5:

verapamil R1= R4= H; R2= R3= R5= R6= OCH3

gallopamil R1= H; R2 až R6= OCH3

devapamil R1= R4 = R5=H; R2= R3= R6= OCH3

-          odstranění metoxyskupiny: (aktivita nezaniká)

emopamil, levemopamil  R1 až R6 = H

ronipamil            R1 až R4 = H (isopropyl nahrazen dodecylem) – aktivita se neruší

Tetrasubstituovaný benzylový uhlík = zachování aktivity

dagapamil           R1 až R4 = -OCH3

anipamil              R1= R2= H; R3= R4= OCH3

varapamil

tiapamil

- substituce chirálního centra

nexopamil

– náhrada lipofilním hexylem

MIBEFRADIL

-          cyklický analog verapamilu

-          blokátor třetí generace

-          blokuje přednostně T-kanály

-          kvůli četným lékovým interakcím způsobeným intenzivní blokádou cytochromu P-450 byl stažen z trhu

BENZOTHIAZEPINY

Diltiazem

Klentiazem

Niktiazem

Diltiazem

-          Podáván perorálně ve formě hydrochloridu

-          Farmakologická aktivita podobná verapamilu

-          Silný vazodilatační účinek na koronární a periférní cévy

-          Indikace:

-          srdeční poruchy

-          angina pectoris, arteriální hypertenze

-          supraventrikulární tachykardie

-          U pacientů dlouhodobě užívajících diltiazem je nutné vyvarovat se intravenóznímu podání beta-blokátorů!

-          2 chirální centra = 4 stereoizomery

-          Účinný jako cis-forma, ostatní formy pouze slabé koronární vazodilatancia

DIMETHYLAMINO-ETHYL SKUPINA:

-          nutná pro zachování účinku

-          kvarternizací dochází ke ztrátě účinnosti

Aktuálně 21.10.2013

Ve studii otištěné v JAMA Internal Medicine byly vyhodnoceny výsledky, ve kterých analýza ukázala, že užívání blokátorů kalciových kanálů (dihydropyridiny nebo non-dihydropyridiny) u žen ve věkové skupině od 55 do 74 let po dobu 10 let nebo déle bylo spojeno s více než dvojnásobným rizikem karcinomu prsu ve srovnání se ženami, které tuto léčbu nepodstoupily.

Aktuálně 9.10.2013

Léčba Diabetes Mellitus II. typu kombinací Perindoprilu, Indapamidu a blokátorů vápníkových kanálů

U pacientů užívajících blokátory vápníkových kanálů se snížilo riziko úmrtí o 28%