Antituberkulotika

Antituberkulotika  

 Tuberkulóza

•       infekčné ochorenie, najčastejšia smrtiaca infekčná choroba vo svete

Etiológia : Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum = Mycobacterium uberculosis complex

Patogeneze : prenos kvapôčkovou cestou, priamym dotykom, alimentárnou cestou

-          bránou vstupu dýchacie cesty

delenie : 1. primárna

                   2.postprimárna

Klinický obraz :

-          primárne infekcie asymptomatický priebeh (zvýšené teploty, nechutenstvo, znížená aktivita hlavne u detí)

-          postprimárna infekcia asymptomaticky prípadne charakter chrípky

-          funkčné príznaky TBC : nápadná únava, nechutenstvo, chudnutie, pokles fyzickej výkonnosti, nočné potenie, suchý neskôr produktívny kašeľ

Liečba :

1. iniciálna - intenzívna fáza : 3-4 liečivá denne, asi 2 mesiace

                                                      Isoniazid + Rifampicin, Pyrazinamid,

                                                      Ethambutol, Streptomycin

1. pokračovacia - intermitentná : kombinácia liekov 3x týždenne, 4

                                                             mesiace

                                                             Isoniazid + Rifampicin,

                                                             Isoniazid + Ethambutol

Rozdelenie antituberkulotík :

Podľa pôvodu:

•       prírodného pôvodu        (ATB)                                                                    

-           Streptomycin, Cykloserin, Kapreomycin, Viomycin

-          Rifamyciny : Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Rifamycin, Rifaximid                            

•       syntetické   (chemoterapeutika)                     

-          Deriváty aromatických a heterocyklických zlúčenín : K. p-aminosalicylová

-          Amidy a thioamidy : Pyrazinamid, Morinamid, Ethionamid, Propionamid

-          Hydrazidy : Isoniazid, Methaniazid

-           Deriváty 1,2-diaminoethanu : Ethambutol

                              

Podľa efektivity :

•       bazálne - liečiva prvej voľby

                      - baktericídne účinkujúce antibiotika Rifampicin, Streptomycin

                      - bakteriostaticky účinkujúce syntetické zlúčeniny Isoniazid, Pyrazinamid, Ethambutol

•       rezervné - liečiva druhej voľby

                        - v prípade rezistencie, neznášanlivosti liečiv prvej voľby

                   - prírodné látky Cykloserin a jeho proliečivo Terizidon     

                   - syntetická Protionamid 

Streptomycin

- aminoglykosidové ATB izolované zo Streptomyces griseus

Štruktúra : aglykon - streptidin s guanidinosubstitúciou, na ktoré sú  glykosidicky naviazané L-streptosa a N-methyl-L-glukosamin

Mech. účinku : blokáda biosyntézy bakteriálnych proteínov, väzbou na 30S-podjednotky bakteriálnych ribozómov pričom je narušený  translačný proces proteosyntézy

- trojsýtna báza (dusíky guanidinu a methylaminoskupiny)

- proti G+ a G- patogénom

- intramuskulárne podanie, vylučovaný renálne nezmenený

- neurotoxicita a nefrotoxicita

- používa sa vo veterinárstve

KI : tehotné ženy

 

Cykloserin (D-4-aminoisoxazolidin-3-on)

-širokospektré ATB

- izolovaný zo Streptomyces orchidaceus v roku 1955

- pôsobí bakteriostaticky na mykobaktérie, G+, G-

-          silné vedľajšie účinky - využitie v prípade rezistencie na bazálne antituberkulotika

Mech. účinku – inhibícia syntézy bunečnej steny mykobaktérií blokáciou enzýmu D-alanin-izomerázy, blokuje biosyntézu mureinových jednotiek BS

Štruktúra – cyklický serinamid, derivát isoxazolidinu

                  -  kondenzáciou dvoch molekúl s tereftalaldehydom vzniká Terizidon

                                     - proliečivo, uvoľňuje Cykloserin v organizme

        

                                               

    Cykloserin                                        Terizidon

•       L.P. – u nás sa nepoužívajú v terapií, len v zahraničí

RIFAMYCINY :

•       ATB podskupiny makrolaktamov - ansamycinov

•       všeobecná štruktúra ansamycinov – naftohydrochinonový alebo naftochinonový chromofor s makrolaktamovým kruhom napojeným do polôh C₂ a C₆ naftalenového bicyklu

•       prírodné izolované zo Streptomyces mediterranei  - v terapií iba Rifamycin B surovina pre prípravu semisyntetických derivátov líšiacich sa obmenami substitúcie na C₈ a C₉ makrolaktamového kruhu

                                                                                            

 

Rifamycin             

                                                              

 

                                                                                              Rifamycin B           

                                           

 

                                                                                              Rifampicin            

     

 

                                                                                               Rifapentin          

•       od nich sa líšia Rifabutin a Rifaximin naanelovaným imidazolovým kruhom do rovnakých polôh

     

 

 Rifabutin                                                           Rifaximin

Rifampicin

-          najvyššia aktivita, najvýhodnejšie farmakokinetické vlastnosti

-          blokádou RNA-polymerázy pôsobí baktericídne na proliferujúce zárodky bacilov tuberkulózy, G+ baktérie, gonokoky, meningokoky

-          indikácia – pľúcna a extrapulmonálna TBC v kombinácií s isoniazidom  a Ethambutolom

-          vedľajšie účinky : poškodenie pečene

Rifabutin

-          indikovaný u novo diagnostikovanej pľúcnej TBC, profylaktikum pred infekciou Mycobacterium avium u HIV-pacientov

Deriváty aromatických a heterocyklických kyselín :

Kyselina p-aminosalicylová (PAS)

-          bakteriostatický účinok, nízka toxicita, používala sa vo forme solí

-          v súčasnosti antituberkulotikum 3. voľby (vysoké dávky), nahradil ju Tioacetazón

Mech. účinku : štruktúrny analóg p-aminobenzoovej kys. (PABA), táto kyselina je dôležitá k tvorbe listovej kyseliny potrebnej pre syntézu DNA, PAS súťaží s PABA o enzým  dihydropteroátsynthetázu a vytvorí nefunkčný analóg kys. listovej

 

Amidy a thioamidy :

Ethionamid

-          rezervné antibiotikum s bakteriostatickým účinkom

-          pre rýchly nástup rezistencie sa používa iba v kombináciach s inými  antituberkulotikami

-          pôsobí na kmene málo citlivé až rezistentné na Isoniazid

Mech. účinku – nie je presne známy, pravdepodobne inhibícia syntézy kys. mykolovej

Štruktúra – derivát kyseliny isonikotínovej, dôležitá je 2-alkylsubstitúcia (zvýšenie účinku)

 

Pyrazinamid

- baktericídny účinok

- podanie perorálne, v kombinácií s inými antituberkulotikami

- aktívny pri slabo kyslom pH (5-6)

-          při vyšších dávkach hepatotoxický

-          indikace : kazeózne formy TBC

Mech. účinku – nie je úplne známy, štiepi sa pôsobením amidázy na pyrazin-karbonové kyseliny, ktoré sa hromadia v bunkách

Štruktúra – derivát pyrazinu, dôležitý je amidový dusík (zvyšuje účinnost)

•       Hydrazidy :

Isoniazid

-          základné a najúčinnejšie antituberkulotikum s bakteriostatickým až baktericídnym účinkom

-          používa sa v kombináciách – v iniciačnej fázi s Rifampicinom a Pyrazinamidom a v pokročilej terapií iba s Rifampicinom

-          nízka toxicita, znižuje hladinu pyridoxínu v organizme

Mech. účinku : blokáda biosyntézy mykolovej kyseliny bunkovej steny baktérií

Štruktúra : derivát pyridinu

- vzťah štruktúry a účinku :

Ø     N-alkylsubstitúciou terminálnej aminoskupiny vznikol Iproniazid, ktorý má antidepresívne účinky

Ø     Sulfomethylsubstitúciou terminálnej aminoskupiny vznikol Methaniazid s anti-TBC aktivitou

 ->

Ø   Iproniazid                    Methaniazid

Deriváty 1,2-diaminoethanu :

Ethambutol

-          liek prvej voľby u pacientov, ktorí neboli dovtedy liečení

-          bakteriostatický, baktericídny účinok

Mech. účinku : blokáda bakteriálnej proteosyntézy

-          používa sa u patogénov rezistentných na Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid

-          používa sa len v kombinácií                            

KI : detí do 13 rokov

Štruktúra – základ alkylendiamin s dvoma chirálnými centrami→ najúčinnejší je pravotočivý enantiomer v S,S-konfiguracii, ľavotočivý v R,R – konfigurácií je neúčinný a opticky  inaktívny, mesoforma malá aktivita oproti Ethambutolu (1/10)

-          aktivita je viazaná na diaminy spojené dvojuhlíkovým mostíkom a na  dusíky substituované krátkými rozvetvenými alkylmi s hydroxylovou skupinou

Moxifloxacin

-          fluorochinolon IV. generácie, ktorý sa v posledných rokoch

   výrazne uplatňuje v liečbe respiračných infekcií

-          pôsobí na G+ aj G- patogény

-          používa sa u rezistentných foriem tuberkulózy