Antibakteriální Chinolony

Antibakteriální Chinolony

—  objeveny náhodou při studii chinolinových antimalarik

◦       kokcidiostatický efekt 7-chlor-4-hydroxychinolin-3-karboxylová kyseliny

◦       buquinolat – 1. chinolonové kokcidiostatikum

◦       N-ethyl-7-chlor-4-oxochinolin-3-karboxylová kys. → kys. nalidixová (1967)

  

Charakteristika současných zástupců

—  baktericidní účinek

—  široké spektrum účinku

—  vysoká biologická dostupnost perorálních forem (vrcholové koncentrace už za 1-3h v plazmě)

—  dlouhý biologický poločase

—  dobrá snášenlivost

—  vylučování převážně močí (eliminovány kombinací jaterního metabolismu a renální exkrece → úprava dávkování pro lidi s poruchou ledvin)

—  účinek závislý na koncentraci

—  významný postantibiotický efekt

—  rychlý nástup rezistence (někdy už i v průběhu léčby)

◦       mutací genu gyrA pro podjednotku A DNA-gyrasy nebo ParC (topoIV)

◦       snížený průnik do buňky

◦       aktivní eflux (u pseudomonád)

Indikace

—  G+

—  G-

—  anaeroby

—  enterobakterie

—  intracelulární patogeny               

Nežádoucí účinky a kontraindikace

—  gastrointestinální potíže (zvracení, abdominální diskomfort, zřídka průjmy)

—  alergické kožní reakce

—  fotosenzitivita

—  může docházet k poškození šlach (tendinitida)

—  hepatotoxicita

—  degenerace sítnice

—  nervové poruchy

—  temafloxacinový syndrom (hypoglykémie a hemolýza spojená s hepatorenálním selháním)

—  tvorba chelátů s některými dvojmocnými a trojmocnými kationty kovů

—  inhibice růstu kloubních chrupavek → KI u dětí do 18let

—  KI také u epileptiků a těhotných či kojících žen

Dělení

—  podle struktury

◦       Chinolony

–   N-alkylchinolony

–   N-cyklopropylchinolony

 

–   N-arylchinolony

◦       Naftyridinony

 

◦       Tricyklické oxaciny

Vztahy mezi strukturou a aktivitou

—  pokud X = C → chinolony

—  pokud X = N → naftyridinony

 

—  poloha N1 – různé substituenty

◦       nejčastěji ethylderiváty a cyklopropylderiváty

◦       nejúčinnější s cyklopropylem (ciprofloxacin)

◦       s 2,4-diflourofenyl → zvýšená účinnost hl. proti anaerobům (trovafloxacin)

—  poloha C6 – atom fluoru

◦       rozšíření spektra účinnosti (G+)

◦       zvýšení lipofility → lepší penetrace do tkání

—  poloha C5 - NH2 → zvýšená účinnost proti G+ (sparfloxacin)

—  poloha C7 – nahrazením methylové sk. za aminovou sk. → zvýšení hydrofility → zvýšení biologické dostupnosti

◦       piperazin → zvýšení aktivity proti G- (norfloxacin)

–   → možná inhibice refluxu

–   klinické interakce (např. s s theofyllinem, cyklosporinem a některými nesteroidními antirevmatiky)

◦       pyrrolodinyl → zvýšení aktivity proti G+ (clinafloxacin)

—  poloha C8 – často chybí substituce, někdy součást nasyceného HC, jindy atom fluoru

◦       alkyl → zvýšená účinnost proti G+, lepší pronikání do tkání, větší lipofilita (grepafloxacin, levofloxacin, sparfloxacin)

Mechanismus účinku

—  syntetické antimikrobiální látky

—  většina baktericidní účinek (kys. nalidixová bakteriostatický)

—  ireverzibilní inhibitory topoizomerázy II (DNA gyráza) a topoizomerázy IV

◦       u nových duální účinek → menší šance na rezistenci

◦       zabraňují správnému fungování těchto dvou enzymů

—  Topoizomeráza II (Topoizomeráza II je  enzym zodpovědný za správné splétání a rozplétání řetězců bakteriální nukleové kyseliny v průběhu G fáze. Horní doména topoII se otevře k přijetí segmentu DNA a k jeho přepravě do jádra enzymu, kde je segment složen. Potom je přijat druhý segment a horní doména se uzavře, čímž se spustí štěpení prvního segmentu a přeprava druhého segmentu přes přerušení toho prvního. Když se otevře dolní doména, je druhý segment vypuštěn a první segment je znovu spojen.)

—  chinolony → rozštěpený segment DNA se nemůže znovu spojit a uvolnit se z enzymu

I. generace

—  praktické použití pouze na enterobakterie a gonokoky (G-)

—  potřebné koncentrace dosaženo pouze v moči → léčba infekcí močových cest

—  špatná distribuce v organismu

—  mnoho nežádoucích účinků

—  téměř obsolentní

—  Kys. oxolinová

◦       účinnejší než kys. nalidixová

◦       pouze v močovém aparátu

◦       interakce při užívání antikoagulancí

◦       DESUROL do r. 2002 (léčba akutních inf. močových cest)

◦       OXOMID (respirační inf.

drůbeže) 

—  Rosoxacin

◦       vysoká účinnost vůči gonokokům

◦       omezená snášenlivost (GI a neurologické potíže)

◦       léčba kapavky,  v ČR v 90. letech

◦       ÉRACINE

—  Kys. nalidixová, Pipemidová kys., Cinoxacin, ...

II. generace

—  oproti I. generaci:

◦       širší spektrum účinnost

◦       vyšší aktivita

◦       dobrá systémová distribuce

—  hl. G- (vč. pseudomonád)

◦       rozšíření o chlamýdie a mykoplasmata

◦       hraniční působení proti G+ - proti stafylokokům a pneumokokům (omezená spolehlivost)

—  na C6 fluor, na C7 piperazinový kruh, na C1 ethyl nebo spojení s C8 HC

Norfloxacin

◦       1. fluorovaný chinolon

◦       většina enterobakterií, neisserie, moraxely i kampylobaktery

◦       lepší účinek na vibrio cholerae než kotrimoxazol nebo tetracykliny

◦       řada interakcí (theofyllin, nitrofurany)

◦       nyní k léčbě uroinfekcí

◦       místo piperazinové kruhu na N → methyl → snížení interakcí → pefloxacin

◦       Gyrablock, Nolicin, Norfloxacin Ratiopharm

◦       analog enoxacin 

Ciprofloxacin

◦       omezené vstřebávání z GIT

◦       vyšší konc.  v tkáních než v plazmě

◦       dobře snášen, širokospektrální

◦       interakce s theofyllinem

◦       k léčbě chorob způsobených Pseudomonas aeruginosa,  inf. dýchacích cest, kůže měkkých tkání GIT a močových cest

◦       alternativní lék u řady nemocí

◦       CIFLOXINAL, CIFRAN, CIPHIN,...

—  Lomefloxacin, Fleroxacin, Komefloxacin, Ofloxacin...

III. generace

—  rozšíření spektra o řadu G+, pneumokoky, mykoplasmata, chlamýdie (hl. původci respiračních inf.)

—  výhodná farmakokinetika (vysoké konc. v plicních tkáních)

—  spolehlivé vstřebávání z trávícího traktu

—  dlouhý biologický poločas (často možné podání 1 dávky denně)

—  C1 cyklopropylová sk., C6 fluor,  C7 většinou piperazinový cyklus

Sparfloxacin

—  G+ i G-, i proti mykoplasmatům a mykobakteriím

—  neúčinný proti Pseudomonádám

—  delší biologický poločas a lepší vstřebání než Grepafloxacin

—  prodloužení QT intervalu (i Grepafloxacin)

—  fototoxický

—  stažen z trhu

Grepafloxacin

—  sú: podobné jako sparfloxacin

—  ovlivnění cytochromu C450

—  nepříjemná kovová pachuť v ústech

—  stažen z trhu

Temafloxacin

—  nejsilnější protipseudomonádový chinolon; stažen z trhu

IV. generace

—  velmi široké spektrum účinku

◦       G+, G-, intracelulární patogeny, anaeroby

—  narozdíl o III. generace v poloze C7 většinou složitější HC než piperazinový kruh

—  C5 bez substituce, C8 methoxylová sk. nebo chlór, C1 cyklopropylová sk., někdy spojením C1 a C8 nový cyklus

—  rezervní ATB

Moxifloxacin

—  neúčinný na Pseudomonády

—  dobré vstřebávání, dlouhý bilogický poločas

—  téměř žádné lékové interakce (kromě kovových iontů)

—  nevykazuje fototoxicitu (díky C8 methoxysubstituci)

—  vedl. účinky – poruchy GIT

—  k léčbě inf. dýchacího traktu (chron. bronchitidy, sinusitidy,...)

—  AVALOX 

Sitafloxacin

◦       C7 spirocyklus,C8 chlór

◦       nadějné širokospektrální ATB s vysokým účinkem na anaeroby

◦       výrazná fototoxicita → utlumení výzkumu

Nadifloxacin

◦       k lokální léčbě v dermatologii

◦       dobře snášen, i protizánětlivý účinek

Prulifloxacin

—  širokospektrální ATB

—  zatím žádné závažné nežádoucí účinky ani lékové interakce

—  4-členný cyklus na polohách C1 a C2

—  proléčivo (esteráza → odštěpení zbytku na piperazinovém kruhu → ulifloxacin)

—  UNIDROX

Nový zástupci

—  Nemonoxacin

◦       nefluorovné chinolové ATB

◦       široké spektrum (i MRSA a VRE)

◦       orální i intravenózní forma

◦       TAIGEXYN, firma TaiGen Biotechnology

◦       na konci 2. fáze klinické vývoje (pro trh v USA)

—  Finafloxacin

◦       aktivovaný v kyselém prostředí → široké spektrum účinku (MRSA, Helicobacter pylori,...)

◦       léčba intraabdominálních infekcí,  cystických fibróz, inf. močových cest, kožní inf.,...

◦       firma MerlionPharma