ANTAGONISTI H2 HISTAMINOVÝCH RECEPTOROV

ANTAGONISTI  H₂  HISTAMINOVÝCH RECEPTOROV

Antihistaminiká

-          oslabenie alebo potlačenie účinku histamínu na histamínovom receptore

-          podľa selektívneho pôsobenia na štyri typy histamínových receptorov sa delia na H₁-, H₂-, H₃- a H₄-, ale terapeutický význam majú len:

o    antihistaminiká H₁- liečenie alergií

o    antihistaminiká H₂- liečenie žalúdočných vredov

Histamín

-          lokálny hormón, endogenný amín

-          prítomný vo väčšine tkanív (pľúca, koža, GIT )

-          uložený v granuliach mastocytov, bazofilov, v entero-chromafinných bunkách žalúdku, v nervových synapsiach CNS

-          mediátor častých alergických a zápalových reakcií

-           úloha v regulácii žalúdočnej sekrécie

-          značné nežiadúce účinky na organizmus

Histamín – chemická štruktúra

-          syntetizovaný v r. 1907:

-          4-(2-aminoethyl)imidazol

Histamín

-          uvoľnenie aj u iného typu imunitných reakcií alebo neimunitnými mechanizmami na rôzne fyz. a chem. podnety

-          alergény v potravinách, hmyzie a iné jedy

-          z liečív: 

o   po podaní betalaktámových ATB, biologických liečív, imunoglobulínov, bakteriálnych enzýmov (asparagináza), které vyvolávají alergickou reakci I. typu

o    pseudoalergickou reakciou: morfin, vankomycin, nesteroidné protizápalové liečivá…

Histamínové receptory

-          Väzba na H₁ receptory

-          →   hladká svalovina, cievny endotel

-          →  pruritus, vazodilatácia, hypotenzia, červenanie, bolesť hlavy, tachykardia, bronchokonstrikcia, priechodnosť cievnych stien - edémy, citlivosť na bolesť

-          Väzba na H₂ receptory

-          →   parientálne bunky žalúdka, bunky myokardu

-          → tachykardia, intenzívnejšia sekrécia endokrinných žliaz, hypersekrécia  HCl a pepsínu v GIT

-          Väzba na H₃ receptory

-          →  bunky CNS

-          →  stimulácia brzdí uvolňovanie histamínu

-          Väzba na H₄ receptory

-          → žírné bunky, eozinofily, T-lymfocyty, dendritické bunky

-          → regulácia imunitných reakcií

Účinok histamínu na tkanivá

-          aktivácia H₂-receptorov

-          zvýšenie aktivity

-          adenylátcyklázy,

-          koncentrácie cAMP 

-          a intracelulárného Ca²⁺

-          H₂ receptory-spražené s G-proteinom a adenylátcyklázou

H₂-antihistaminiká

-          veľmi selektívne antagonizujú účinok histamínu na H₂-receptory a znižujú sekréciu HCl (24h sekréciu asi o 70%)

-          pre svoju malú toxicitu patria medzi často užívané liečivá

-          hydrofilné a prakticky neprenikajú cez hematoencefalickú  bariéru

-          pri podání per os sa dobre absorbujú

-          eliminačný polčas:  2-3 hodiny

-          biotransformácia: pečeň

-          vylučovanie: vo forme neaktívnych metabolitov aj v nezmenenej forme , hlavne v moči

Klinické užitie

o   tlmenie hypersekrécie HCl v žalúdku

o   prevencia a liečba peptických, duodenálných , žalúdočných ulcerací, erozívnej ezofagitídy (refluxná choroba oesophagu)

o   Zollinger-Ellisonov syndrom (zvýšená tvorba gastrinu tumorem)

o   iné podobné onemocnenia

Nežiadúce účinky

-          bolesť hlavy

-          vyrážky, pruritus

-          vertigo

-          myalgia

-          poruchy funkcie CNS

-          poruchy zažívania

-          hepatotoxicita, ikterus

-          endokrinné účinky

o   znížená absorbcia železa

-          vzácne poruchy krvotvorby

-          KI: tehotné ženy

o   anti-H₂ prenikajú placentou i do materského mlieka – nedoporučuje sa podávať v dobe gravidity a laktácie

H₂-antihistaminiká - prehľad

-          BURIMAMID, METIAMID – prvé dve objavené H₂ antihistaminika, pre svoje NÚ sa dnes nepoužívajú

-          CIMETIDIN – prvé antihistaminikum používané v terapii (1977)

-          novší zástupci:   RANITIDIN (uvedený do praxe1983)

§  FAMOTIDIN (1986)

§  NIZATIDIN (1988)

§  LAFUTIDIN

§  ROXATIDIN

§  EBROTIDIN

§  NIPEROTIDIN

CIMETIDIN

-          prvé antihistaminikum, ale už nie je v ČR registrované pre nežiadúce účinky  (od roku 2012)

-          I: žalúdočné a duodenálne vredy, hyperacidita, reflexná ezofagitída

-          NÚ: zmätenosť, centrálne poruchy, gynekomastia, impotencia → nepoužíva sa

-          vylúčenie: renálne

-          fajčenie znižuje účinok

-          imidazol môže byť bez straty aktivity nahradený furanom a zvýšiť substituciu dimethilaminoethylenom na C5 furane (RANITIDIN, LUPITIDIN, DONETIDIN, NIPEROTIDIN)

-          TAGAMET, TAGAMET HB, TAGAMET HB200, PRIMAMET

 

RANITIDIN

-          derivát furanu, v súčasnosti najpoužívanejšie H₂–antihistaminikum

-          oproti CIMETIDINU 4x vyššia účinnosť a potlačené vedlejšie účinky

-          doporučené podávať súčasne s ATB (klarytromycin) alebo solou Bi – liečba infekcií vyvolaných Helicobacter pylori

-          HISTAC, RANISAN 75 , 150, RANITAL, ULCOSAN

 

FAMOTIDIN

-          derivát thiazolu, väčšia účinnosť než RANITIDIN

-          protrahovaný účinok, podanie per os

-          I: vredy GIT, hypersekrécia, profylaxia u recidivujúcich gastritid a ulceróz

-          NÚ : Môže spôsobiť zmenu aktivity pečeňových enzýmov

-          Neinhibuje cytochrom P450

-          APO-FAMOTIDIN,

-          FAMOSAN 10,20,40, QUAMATEL, ULFAMID

 

NIZATIDIN

-          v ČR sa v súčasnosti nepoužíva

-          štruktúrne podobný ranitidinu, líši sa thiazolovou skupinou

-          rýchle vstrebávanie, podanie per os

-          zvyšuje kontraktilitu žalúdku

-          a tým urýchľuje vyprázdňovanie

 

LAFUTIDIN

-          jedno z nových liečiv 2. generácie

-          má dva účinky:

o   antihistaminový

o   protektívny-cytoprotektívny, zvyšuje produkciu mucínu, zabraňuje vznik zápalu a pomáha obnovovať poškodenú sliznicu

 

OXATIDIN

-          používa sea vo forme proliečiva roxatidinacetátu, ktorý sa v tele rozkladá na roxatidin

-          porovnateľné účinky s ranitidinom

-          rýchlo vstrebateľný, podanie per os

 

 

EBROTIDIN

-          derivát thiazolu

-          účinkuje antisekrečne i cytoprotektívne 

NIPEROTIDIN

-          derivát furanu