Organické nitráty v léčbě onemocnění koronárních cév srdce

Organické nitráty v léčbě onemocnění koronárních cév srdc

Koronární cévy a jejich onemocnění

•       výživa srdce, oddělují se z aorty (první větev)

•       a. coronaria dextra et sinistra, dále se větví

•       na povrchu srdce v řídkém vazivu a tuku

•       pokud dojde k ucpání některé části koronární tepny, část myokardu nemá živiny a kyslík

•       onemocnění koronárních cév je nejběžnějším typem srdeční choroby

•       způsobeno zúžením cév, jehož příčinou je ukládání cholesterolu a jiných látek do cévní stěny

Základní charakteristika účinku nitrátů

•       organické nitráty působí jako koronární dilatancia

•       rychlý a krátkodobý účinek

•       indikace - akutní záchvaty anginy pectoris, akutní infarkt myokardu, hypertenzní krize, srdeční selhání

Obecná struktura

•       jedná se o estery kyseliny dusičné s nejrůznějšími alkoholy, ty označujeme jako nitráty

Vztah mezi strukturou a aktivitou

•       pro aktivitu a účinek nitrátů je nezbytná přítomnost skupiny NO, která je nositelem účinku molekuly

Mechanismus účinku

•       organické nitráty reakcí s –SH skupinami poskytují nitrosothiol, který uvolňuje oxid dusnatý (NO, totožný s endogenním relaxačním faktorem EDRF vznikajícím v endotel. buňkách)

•       NO aktivuje guanylátcyklázu v buňkách hl. svalstva cév, to způsobuje katalýzu přeměny GTP na cGMP

•       zvýšená hladina cGMP způsobuje pokles intracelulární koncentrace iontů Ca²⁺, což má za následek snížení cévního odporu a vazodilataci

Účinek

•       mimosrdeční účinek: dilatace cév (relaxace hladké svaloviny) s poklesem žilního tonusu, pokles objemu a tlaku krve na konci diastoly v komorách srdce (tzn. pokles předtížení = zatížení myokardu před stahem),

•       srdeční účinek: pokles nitrosrdečního tlaku, uvolnění napětí srdeční stěny, snížení spotřeby O₂ v myokardu, lepší prokrvení zejména v epikardiální oblasti

Další účinky nitrátů

•       brání agregaci a adhezivitě trombocytů → snížení rizika vzniku trombů

•       mírná dilatace koronárních tepen při fixní stenóze

•       regulace motility GIT

Významné chemické vlastnosti

•       NO je velmi malá molekula → dobrá penetrace přes bariéry

•       velmi krátký biologický poločas (cca 10 s)

•       po perorálním požití pouze 10% biologická dostupnost

•       hlavně sublinguální a transdermální podání

Dělení nitrátů

•       nitráty I. generace: nitroglycerin, isosorbid dinitrát

•       nitráty II. generace: isosorbid 5-mononitrát

•       nitráty III. generace: retardovaný isosorbid 5-mononitrát

Nitroglycerin (glyceroltrinitrát, NTG)

•       základní antianginózní léčivo

•       vazodilatační účinky

•       podání: sublinguálně

•       rychlý nástup účinku a krátká doba působení

•       v plazmě detekovatelný už za 30s po podání

•       metabolismus: v játrech, deesterifikován (ztráta NO₂ zp. ztrátu aktivity), závěrečná metabolizace v endotelu

•       vylučován ledvinami ve formě glukuronidů

Formy NTG

Isosorbiddinitrát (ISDN)

•       sublinguální, transdermální, parenterální i perorální podání

•       sublinguální ISDN – rychlý nástup účinku, úč. cca 1h, vhodný pro akutní záchvat AP

•       perorální a retardované formy – opožděný nástup účinku, trvání asi 6h

Isosorbid 5-mononitrát (5- ISMN)

•       aktivní metabolit ISDN (denitrace)

•       venózní vazodilatace

•       téměř 100% biologická využitelnost
po perorálním podání, účinkuje po cca hodině

•       ve srovnání s ISDN méně lipofilní (má volný hydroxyl), proto je nástup účinku pomalejší, vhodný pro prevenci AP 

Molsidomin

•       odlišná struktura než nitráty,
ale stejný mechanismus účinku

•       proléčivo, enzymatickou hydrolýzou a dekarboxylací z něj vzniká linsidomin → otevřením kruhu vzniká
N-morfolino-N-nitrosamonioacetonitril a snadno odštěpuje NO

•       perorální podání při prevenci AP a doléčení IM

•       účinek za 20 min, kompletní vstřebání

•       na rozdíl od nitrátů na něj nevzniká tolerance